GABA-A è un recettore-canale permeabile agli ioni cloro.
Si tratta di un pentamero costituito da almeno due differenti subunità polipeptidiche. Finora sono state identificate sei isoforme di subunità alfa, tre beta, tre gamma e una delta. La molteplicità delle subunità, delle loro possibili combinazioni e la varietà della loro distribuzione in aree diverse del SNC suggeriscono che differenti sottopopolazioni di recettori possono controllare funzioni diverse e presentare differente sensibilità alle molteplici azioni dei farmaci ansiolitici e anticonvulsivanti, offrendo un’ampia gamma di di differenti modulazioni farmacologiche possibili.
Poiché il cloro è l'unico ione che passa attraverso il recettore, la sua attivazione porta il potenziale di membrana a quello d'equilibrio del Cl- che normalmente è di  -70 mV. L'attivazione di questo recettore riduce quindi l'eccitabilità cellulare, determinando iperpolarizzazione.

A livello del complesso recettoriale macromolecolare GABA-A sono presenti diversi siti di legame specifici:

1) Sito di legame per il GABA, per i farmaci GABA-mimetici (muscimolo) e GABA-antagonisti (bicucullina).
Questo sito è situato sulla subunità beta del complesso macromolecolare.
L'interazione con il GABA o con un GABA-mimetico si traduce nell'apertura del canale ionico con conseguente iperpolarizzazione della membrana.
La bicucullina blocca con meccanismo competitivo l'interazione GABA-recettore.

2) Sito di legame per le benzodiazepine ed altre molecole benzodiazepino-mimetiche (ciclopirroloni, imidazopiridine, triazolopiridine, beta-carboline).
Questo sito è posto sulla subunità alfa ed è modulabile per mezzo di:

a) Agonisti (benzodiazepine): potenziano l’azione del GABA.
Nessuna benzodiazepina è in grado di influenzare le correnti di Cl- in assenza di GABA. Le diverse molecole utilizzabili si differenziano in base alla capacità di interagire con le diverse isoforme possibili di subunità alfa. Su questa base possiamo distinguere:
- modulatori allosterici positivi totali che funzionano con qualsiasi isoforma alfa. Farmaci guida: triazolam, alprazolam, lorazepam;
- modulatori allosterici positivi selettivi che possono avere effetti massimali su alcuni assemblaggi recettoriali ma non su altri. Farmaci guida: diazepam (Valium);
- modulatori allosterici positivi parziali che hanno attività intrinseca ridotta, mai massimale, su qualsiasi assemblaggio recettoriale. Essi aprono il canale del Cl- con una efficacia estremamente ridotta rispetto agli agonisti completi e riescono a stimolare la funzione del GABA quando è inibita, ma non hanno nessun effetto quando essa è nella norma. Farmaci guida: bretazenil, imidazenil. Questi farmaci, pur mantenendo una buona attività ansiolitica e anticonvulsivante, producono meno sedazione, rilasciamento muscolare, atassia, dipendenza e tolleranza rispetto agli agonisti completi.

b) Agonisti inversi (beta-carboline; estratte per la prima volta da urine umane) o modulatori allosterici negativi: molecole capaci di ridurre l'interazione del GABA col proprio sito di riconoscimento inducendo effetti (ansia, convulsioni, insonnia) opposti alle benzodiazepine.

c) Antagonisti competitivi (flumazenil): privi di attività intrinseca ma capaci di antagonizzare sia l'azione degli agonisti che quella degli agonisti inversi. La somministrazione in individui trattati cronicamente con benzodiazepine scatena una crisi di astinenza drammatica caratterizzata da paura, apparente aggressività, tremori, rigidità, convulsioni, scialorrea, disturbi della vista. Ciò ha permesso di stabilire in modo inequivocabile che le benzodiazepine inducono dipendenza fisica. La dipendenza e l’intensità della sindrome astinenziale dipendono dalla durata del trattamento, dal dosaggio e dalle molecole utilizzate; infatti benzodiazepine a breve durata d’azione, elevata attività intrinseca ed elevata affinità per il sito di legame inducono più facilmente dipendenza e una severa crisi d’astinenza. Il flumazenil viene utilizzato in rianimazione per antagonizzare gli effetti di di dosi intossicanti di benzodiazepine, in particolare quando associate con etanolo o barbiturici. Si usa inoltre per facilitare il risveglio da un’anestesia indotta con benzodiazepine.

Questo sito, oggi denominato recettore centrale per le benzodiazepine, ha la capacità di mediare effetti opposti (ansiolitico-ansiogenico; anticonvulsivante-convulsivante; ipnotico-sonnolitico) quando viene attivato rispettivamente dagli agonisti o dagli agonisti inversi. Questi effetti opposti sono dovuti alla modulazione allosterica dell'interazione del GABA col proprio sito di riconoscimento (facilitazione per gli agonisti, inibizione per gli agonisti inversi) e la conseguente attivazione o riduzione di attività del canale ionico.

3) Sito di legame per i barbiturici e per il loro antagonista (picrotossina) e siti di legame per alcuni derivati organofosforici (t-butilbiciclofosfotionato, TBPS).
I siti di legame per i barbiturici e per il TBPS si trovano all'interno del canale per lo ione cloro: i barbiturici, al contrario delle benzodiazepine, sono perciò capaci di indurre influsso di cloro indipendentemente dal legame del GABA con il recettore mentre la picrotossina ed il TBPS (farmaci ad azione antagonistica rispettivamente diretta e allosterica sui barbiturici), sono in grado di bloccare la funzione del canale e produrre effetti farmacologici opposti (ansia, convulsioni).
La loro somministrazione a dosi massicce si traduce in un’attivazione funzionale di tutte le sinapsi GABAergiche centrali con depressione generalizzata del SNC, blocco dei centri respiratori e morte. Questo non succede con la benzodiazepine perché la loro funzione è limitata dalla quantità di GABA disponibile ed al massimo arrivano a potenziare la trasmissione GABAergica come in presenza di una quantità saturante di GABA. Invece i barbiturici aprono il canale ionico indipendentemente dal GABA, perciò sono più pericolosi e meno maneggevoli.

4) Il recettore GABA-A è inoltre un importante sito d'azione anche per:

a) anestetici generali sia solubili che volatili (propofol, etomidato, isoflurano, enflurano, pentobarbital).
Essi potenziano le sinapsi GABA-A con un’efficacia molto superiore a quella delle benzodiazepine. A concentrazioni superiori possono attivare direttamente il canale del Cl- (azione GABA mimetica).

b) etanolo. Potenzia le sinapsi GABA-A con effetto sinergico con tutti i farmaci che agiscono a questo livello, fino a causare effetti indesiderati anche molto gravi.
Effetto ansiolitico e ipnoinducente per apertura del canale del Cl-. Effetto anche su altri tipi di recettori. L’etanolo inoltre determina l’aumento delle concentrazioni cerebrali di neurosteroidi e alcune delle sue azioni a livello del recettore GABA-A potrebbero essere mediate proprio da questi.

c) derivati steroidei. Questi in particolare sembrano possedere dei siti di legame specifici a livello del canale ionico e hanno effetti sedativi, anestetici e anticonvulsivanti.
I neurosteroidi sono steroidi 3alfa-idrossilati e 5alfa-ridotti; possono sia derivare dal catabolismo di ormoni circolanti di origine gonadica e surrenalica, che essere prodotti nel SNC attraverso un meccanismo che coinvolge il cosiddetto recettore periferico per le benzodiazepine. Questo è un recettore diverso dal GABA-A, situato sulla membrana mitocondriale esterna. Suoi agonisti sono 4-clorodiazepam (altamente selettivo), diazepam, clonazepam, zolchidem, bretazen. Antagonista selettivo imidazopiridina. Il legame con gli agonisti provoca traslocazione del colesterolo all’interno del mitocondrio e formazione del pregnenolone, precursore di tutti gli steroidi e dei neurosteroidi che vanno a interagire col recettore GABA-A:
- testosterone --> 5alfa-deidrotestosterone --> androsterone
- progesterone --> 5alfa-pregnenolone --> allopregnenolone
- progesterone --> deossicorticosterone --> allotetraidrodesossicorticosterone
L’andamento di questi ormoni influenza il comportamento. Ad esempio le donne con sindrome premestruale metabolizzano il progesterone in maniera diversa, producendo minori quantità di allopregnenolone che ha effetti ansiolitici; viceversa la produzione di pregnenolone, che ha un effetto opposto sul cervello, può essere aumentata, con i conseguenti sintomi tipici della sindrome: nervosismo, irritabilità, instabilità emotiva, perdita del controllo, agitazione, collera, insonnia, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, grave affaticabilità, ansietà, depressione.

Tutti questi diversi siti di legame pur essendo entità distinte sono legati tra loro in modo funzionale: l'attivazione o l'inibizione di uno di questi siti da parte di uno specifico agonista o antagonista determina una variazione nella capacità degli altri siti ad interagire con i propri ligandi specifici con il risultato finale di una modulazione positiva (facilitazione) o negativa (inibizione) dell'attività del recettore-canale.
Ad esempio, l'interazione di una benzodiazepina col proprio sito di legame determina una modificazione allosterica nella conformazione della subunità che contiene il sito di legame per il GABA tale da favorire l'interazione con questo composto e la conseguente apertura del canale agli ioni cloro. Questo evento determina un aumentato flusso di cariche negative (Cl¯) all'interno della cellula con conseguente iperpolarizzazione. Al contrario, se un agonista inverso interagisce con il sito di legame per le benzodiazepine, si ha il fenomeno opposto, cioè la subunità che contiene il sito di riconoscimento per il GABA assume una conformazione tale da sfavorirne l'interazione col GABA e quindi ridurre la capacità di apertura del canale.
Il legame con le benzodiazepine favorisce sia l'interazione del GABA col proprio sito che quello dei barbiturici con il rispettivo sito di legame. Allo stesso modo il legame di un barbiturico a livello del canale favorisce il legame sia del GABA che delle benzodiazepine con i rispettivi siti di riconoscimento. Al contrario sia le benzodiazepine che i barbiturici sfavoriscono l'interazione dei modulatori negativi della funzionalità del canale ionico quali la picrotossina ed il TBPS.
Questi effetti a livello molecolare spiegano il sinergismo farmacologico tra benzodiazepine, barbiturici e steroidi.