I singoli tipi di recettori glutammatergici prendono il loro nome dal composto che, attivandoli, produce una specifica risposta fisiologica.
I recettori sono di due tipi: ionotropici, che controllano l’apertura di canali ionici: NMDA (Ca++), AMPA (Na+), Kainato (Na+); metabotropici, che controllano modificazioni dei nucleotidi ciclici o del metabolismo del fosfoinositolo.
L’azione eccitatoria glutammatergica, dovuta per lo più all’attivazione congiunta dei recettori AMPA e NMDA, si esplica su quasi tutti i neuroni del SNC.
Esistono sostanze che hanno la proprietà di legarsi, attivandoli, ai recettori per il glutammato. Tra queste, l’aspartato, diversi aminoacidi sulfinici e sulfonici, e numerosi composti di- o tripeptidici.

I recettori ionotropici sono tutti eteropolimeri formati da subunità con diversi siti attivi:
AMPA: subunità GluR-ABCD
Kainato: subunità GluR-567 e KA-12
NMDA: subunità NR1-2(ABCD)
Nel secondo dominio transmembrana di tutte queste subunità si trova un sito detto Q/R che conferisce loro le peculiari caratteristiche di selettività ionica: se è presente l’aminoacido Q (glutammina) il recettore sarà permeabile al Ca++; se è presente l’aminoacido R (arginina) il recettore sarà permeabile al Na+.
Il codone dell’mRNA codifica sempre per glutammina, ma nei siti R si trova arginina per un processo di editing.
Valutando la depolarizzazione su scala temporale dopo l’applicazione di glutammato ad un preparato si rileva una depolarizzazione molto rapida che si estingue velocemente mediata dai recettori AMPA e Kainato. I recettori NMDA invece hanno una cinetica di attivazione diversa con depolarizzazione ritardata e molto lunga determinata dall’ingresso di Ca++ nella cellula: sono alla base della patologia da eccesso di glutammato.

Recettore AMPA
Ciascuna delle sue possibili subunità GluR-ABCD può essere presente in due isoforme, dette flip e flop, prodotte dallo splicing alternativo dello stesso mRNA. L’isoforma flip è sempre espressa nei neuroni,  prevale negli stadi embrionali ed è caratterizzata da una cinetica di inattivazione lenta, perciò quando lega il glutammato il canale ionico rimane aperto a lungo; la forma flop compare in stadi tardivi dello sviluppo e quando assemblata a subunità in forma flip conferisce al recettore le caratteristiche di rapida inattivazione e desensitizzazione proprie dell’adulto.
Agonisti: glutammato, AMPA, acido kainico (depolarizzazione prolungata senza desensitizzazione che porta a danni anche molto gravi; neurotossina), acido quisqualico.
Antagonisti: NBQX (competitivo), GYK-152466 (benzodiazepina, non competitivo). Possibile ruolo nella terapia dello stroke.
Modulatori allosterici positivi: la ciclodiazide (coagonista) potenzia gli AMPA permeabili al Na+.

Recettore Kainato
Sono espressi in tutto il SNC e generalmente sono impermeabili al Ca++, determinando correnti depolarizzanti di Na+ fondamentali per il reclutamento temporale dei neuroni.
Agonisti: glutammato, kainato, domoato
Antagonisti: CNQX, NBQX + gli stessi di NMDA a concentrazioni maggiori

Recettore NMDA
Per attivarlo non basta il glutammato, ma è necessario anche il legame della glicina. Inoltre tutti i i tipi di subunità NR per i recettori NMDA contengono un residuo N (asparagina) nel sito Q/R. Questo aminoacido determina la permeabilità al Ca++ e la caratteristica unica del blocco da Mg++, tipica degli NMDA. Questi recettori infatti sono molto permeabili al Ca++, ma lo ione può entrare solo se la membrana è già sufficientemente depolarizzata così da rimuovere lo ione Mg++ che ostruisce il canale ionico.
La subunità NR1 può essere presente in due isoforme: nell’isoforma b sono presenti 25 aminoacidi che conferiscono ai recettori insensibilità alle poliamine (spermina, cadaverina, putrescina) liberate dalle cellule danneggiate (ischemia), mentre nell’isoforma a sono assenti e il recettore viene potenziato dalle poliamine. In presenza dell’isoforma b ha quindi senso dare antagonisti delle poliamine o antagonisti NR2b selettivi (ifenprodil) nella terapia dello stroke.
Agonisti: glutammato, omocisteato, chinolinato
Antagonisti per il sito di legame del glutammato (sormontabili): D-AP5, CPP, CGS
Antagonisti che bloccano il canale ionico (non sormontabili): dizocilpina (MK-801; non competitivo; utilizzata nella fase acuta dello stroke, ha comunque effetti psicotropi e non si può somministrare per la profilassi), fenciclidina (PCP), ketamina, memantina.
Antagonisti per il sito recettoriale per la glicina: fenciclidina (PCP; angel dust, sostanza d’abuso, non sormontabile).
Antagonisti per l'isoforma b della subunità NR2: ifenprodile

I recettori metabotropici sono otto tipi di recettori mGluR, alcuni ad azione inibitoria, altri attivatoria: mGluR1 e 5 attivano il metabolismo degli inositoli, mentre gli altri inibiscono l’adenilato ciclasi.
Il loro effetto finale dipende dalla localizzazione e dal tipo recettoriale.
Ad esempio nel cervelletto mGluR1 determina inibizione per apertura dei canali K+ dipendenti dal Ca++ con iperpolarizzazione; vivecersa a livello ippocampale si ha eccitazione per inibizione dei canali K+ voltaggio dipendenti.
A livello presinaptico mGlur4 e 7 riducendo le correnti di Ca++ in ingresso attraverso i VOCCs provocano riduzione della liberazione di glutammato; viceversa a livello postsinaptico mGluR5 attraverso l’attivazione della fosfolipasi C determinano fosforilazione con potenziamento dei recettori AMPA e NMDA e quindi dell’azione del glutammato.
Il risultato finale della riduzione della trasmissione e dell’aumento dell’eccitabilità è che stimoli di bassa intensità vengono bloccati, mentre stimoli potenti, in grado di superare l’inibizione presinaptica, vengono amplificati. In questo modo la localizzazione strategica degli mGlur porta alla formazione di sistemi filtranti capaci di aumentare il rapporto segnale/rumore a livello ippocampale e non solo (vie olfattive, controllo del movimento etc). Questa loro fine capacità di regolare la sensibilità e la risposta recettoriale li rende target farmacologici molto appetibili.