Numerosi sono gli studi sperimentali che hanno dimostrato le proprietà neurotossiche del glutammato. Concentrazioni relativamente elevate di glutammato (50-100 micromolare) possono causare la morte dei neuroni in coltura; allo stesso modo agonisti glutamatergici applicati localmente nel sistema nervoso uccidono i neuroni che hanno il soma (ma non le proiezioni asso-dendritiche) nel punto di applicazione. Questo concetto ha assunto grande rilievo nello studio dei meccanismi patogenetici di numerose patologie acute (trauma cerebrale, ischemia, arresto cardiaco, avvelenamenti) e cronico-degenerative (demenze, epilessie, corea di Huntington, Parkinson). Si ipotizza che, soprattutto in caso di ischemia acuta, uno dei maggiori responsabili del danno neuronale, sia in fase acuta che nelle ore immediatamente successive, sia l’eccessivo rilascio di aminoacidi eccitatori quali il glutammato.
La prolungata attivazione recettoriale comporta un incremento delle concentrazioni cationiche intracellulari. In particolare l'aumento di Na+ (e Cl-) è legato a una tossicità di tipo acuto, che evolve nel giro di pochi minuti, mentre l'aumento di cationi Ca++ attiva un meccanismo di tossicità ritardata che evolve nell'arco di diverse ore ed è legata all'attivazione di numerosi enzimi (protein-chinasi C e II Ca++/calmodulina-dipendente, fosfolipasi A2 e C, ossido nitrico sintetasi, e varie proteasi e endonucleasi) che portano a morte la cellula. Poiché la eccitotossicità pare principalmente dovuta allo ione calcio, maggiormente imputato in questo meccanismo risulta essere il recettore NMDA.
L'eccessiva stimolazione dei recettori può dipendere da:
- eccesso di liberazione e ridotta ricaptazione: a causa di squilibri elettrolitici in ictus e traumi
- prodotti attivi del metabolismo intermedio del triptofano o della DOPA
- agonisti ingeriti con la dieta: acido domoico nelle alghe Canadesi; BMAA nelle palme di Guam
L’azione eccitatoria del glutammato è modulata da una serie di composti endogeni, alcuni dei quali dotati, pertanto, di proprietà neuroprotettive. Tra queste:
- la colecistochinina che induce la stimolazione del recettore CCKB provocando la soppressione di una tappa della formazione di ossido nitrico mediata dall’attivazione del recettore glutammatergico NMDA;
- l’acetilcolina, tramite la stimolazione dei recettori nicotinici;
- la dopamina, tramite la stimolazione dei recettori D1.
Da quanto detto emerge chiaramente l'ampia possibilità di impiego degli antagonisti glutammatergici.