Il composto chimico noto come acetilcolina, (Ach), è stato il primo neurotrasmettitore ad essere individuato. É responsabile in molti organismi (tra cui l'uomo) della neurotrasmissione sia a livello di Sistema nervoso centrale che di Sistema nervoso periferico.

La storia.
L’acetilcolina fu sintetizzata dalla Bayer nel 1866.
La sua azione come neurotrasmettitore è stata ipotizzata nel 1913 sulla base delle analogie fra gli effetti cardiovascolari della stimolazione vagale e della sua somministrazione.
Venne identificata nel 1914 negli estratti di segale cornuta; nel 1929 fu trovata nella midollare del surrene del cavallo; nel 1933 nel cervello di mammiferi.
Nel 1921 fu dimostrato che la stimolazione vagale nel cuore di rana è accompagnata dalla liberazione di una sostanza responsabile dei suoi effetti. Negli anni ‘30 fu dimostrato che l’Ach è liberata in seguito alla stimolazione elettrica dei nervi splancnici, del vago, delle fibre pregangliari simpatiche e delle fibre motorie. Nel 1970 si ebbe la conferma definitiva che la sostanza identificata nel cuore di rana nel ‘21 era l’acetilcolina. Nel 1941 fu dimostrata la sua liberazione dal midollo spinale perfuso e nel 1950 dalla corteccia cerebrale.

Vie colinergiche.
A livello centrale i neuroni colinergici sono raggruppati in una serie di nuclei:
- neuroni magnocellulari colinergici nei nuclei del setto mediale, banda diagonale di Broca, nucleo basale di Meynert. Le loro proiezioni formano la principale afferenza colinergica di corteccia cerebrale, ippocampo, nucleo olfattorio, amigdala.
Il blocco o la distruzione di queste vie colinergiche si accompagna ad un deficit dell'apprendimento e della memoria, in particolare di quella episodica e di lavoro. In quasi tutte le forme di demenza è stata dimostrata una degenerazione dei neuroni colinergici del cervello anteriore. L'ipotesi più plausibile è che il sistema colinergico controlli lo stato funzionale della corteccia e dell'ippocampo rendendo possibile l'acquisizione, l'accumulo e il richiamo di informazioni. La loro attivazione mediante agonisti o inibitori della colinesterasi determina analgesia.
- neuroni colinergici nel nucleo arcuato (ipotalamo) che regolano il rilascio di ormone della crescita attraverso il controllo della secrezione ipotalamica di somatostatina
- interneuroni colinergici del nucleo caudato e del putamen sono coinvolti nella regolazione extrapiramidale dei movimenti. La loro iperattività nel morbo di Parkinson è un elemento patogenetico importante nella comparsa della rigidità e dei tremori.
- nuclei colinergici del midollo e del tronco bulbomesencefalico. La loro attivazione determina un aumento della pressione arteriosa.

In periferia le sinapsi colinergiche si localizzano:
- nella giunzione tra neurone pre e postgangliare nel SNA: qui i recettori muscarinici alfa3/beta2 o beta4 determinano una stimolazione del neurone postgangliare e quindi il rilascio di noradrenalina (ortosimpatico) o acetilcolina (parasimpatico). Troviamo anche recettori muscarinici e nicotinici presinaptici che, se legati dall'agonista, rispettivamente inibiscono e stimolano il rilascio di Ach. I nicotinici hanno maggiore affinità e si desensitizzano più rapidamente, pertanto determinano una breve e intensa amplificazione del segnale, fino a quando non prevale l'inibizione provocata dai muscarinici. Il trimetafano è un antagonista nicotinico. E' ganglioplegico perchè interrompe la trasmissione del segnale tra neurone pre e postgangliare: per la sua azione sul simpatico è impiegato in pazienti con crisi ipertensive gravi che non possono essere controllati con beta bloccanti e calcio antagonisti.
- nella giunzione tra neurone postgangliare parasimpatico e cellula effettrice (ghiandolare, pace-maker, muscolare liscia). Per questo l'Ach è responsabile di tutte le azioni del parasimpatico.
- nella giunzione tra neurone postgangliare simpatico e ghiandole sudoripare (simpatico colinergico)
- nella giunzione tra le fibre del nervo splancnico e le cellule della midollare surrenale
- nella placca motrice - sulle cellule endoteliali che reagiscono liberando nitrossido (vasodilatazione)

Biosintesi e degradazione.
L'acetilcolina è sintetizzata nei neuroni dall'enzima colinoacetiltransferasi utilizzando come substrato la colina e il gruppo acetile dell’ acetil-CoA.
La disponibilità di colina è il fattore limitante la sintesi di Ach; essa deriva dalla colina libera nel plasma e dalla fosfatidilcolina dei fosfolipidi (lecitina) introdotta col cibo, inoltre fino al 50% della colina derivante dall'idrolisi di Ach viene ricaptata e riciclata. Un efficiente sistema omeostatico ne mantiene costanti i livelli plasmatici ostacolando la possibilità di stimolare la sintesi di Ach somministrando colina. Composti come l'emicolinio, in grado di bloccare il trasportatore specifico della colina, bloccano la sintesi di Ach.
L'attività della colinoacetiltrasferasi può essere notevolmente ridotta da composti organici del mercurio, che hanno alta affinità per il gruppo sulfidrilico dell’ acetil-CoA. Questa inibizione può portare a deficienza di acetilcolina, con conseguenze rilevanti sulla funzione motoria.
L'Ach neosintetizzata viene accumulata in vescicole sinaptiche da un trasportatore. La sua liberazione nello spazio sinaptico è modulata da auto ed eterorecettori presinaptici ed avviene in seguito a depolarizzazione per esocitosi delle vescicole. A livello della placca motrice accanto al rilascio quantale, spontaneo o evocato, esiste anche un rilascio spontaneo non quantale: in condizioni di riposo questo rilascio è circa il 95% del totale. La sua funzione è ignota.
La tossina del botulino agisce sopprimendo il rilascio di ACh nella sinapsi; il veleno della vedova nera ha l'effetto opposto.
Dopo che l'ACh si lega al recettore e svolge la sua funzione dev’essere subito eliminata, poiché gli eventi a livello della giunzione sinaptica si susseguono ad intervalli di tempo rapidissimi. L'Ach liberata viene rapidamente idrolizzata dall'acetilcolinesterasi, uno degli enzimi più rapidi che si conoscano.
I numerosi inibitori delle colinesterasi vengono distinti in:
- reversibili: vengono utilizzati per potenziare la trasmissione colinergica in caso di miastenia gravis, glaucoma, ileo paralitico post-operatorio, anestesia, morbo di Alzheimer. Farmaci: edrofonio, fisostigmina, neostigmina, prostigmina, tacrina.
- irreversibili: sono gli esteri organici del fosforo, o alchilfosfati che vengono utilizzati come insetticidi (attivi sull'acetilcolinesterasi degli insetti ma tossici anche per l'uomo) e armi chimiche (gas nervini). La loro azione devastante è dovuta alla persistenza di Ach nello spazio sinaptico che provoca la stimolazione continua di muscoli, ghiandole e SNC.
Nella prima fase della reazione è possibile riattivare l'enzima mediante la somministrazione di riattivatori come la pralidossima ioduro. Questa possibilità è persa dopo qualche ora perchè l'enzima viene convertito in una forma che non può più essere defosforilata.

Trasmissione del segnale: i recettori colinergici.
Esistono due grandi classi di recettori per l'ACh (abbrev. AChR): i recettori nicotinici e quelli muscarinici. Il loro nome è legato alle molecole originariamente utilizzate per la loro caratterizzazione.

I recettori nicotinici sono di tipo ionotropo, permeabili ai cationi sodio, potassio e cloro e inducono la depolarizzazione della cellula. Il protrarsi della depolarizzazione determina un blocco della trasmissione sinaptica.
Tutti i recettori periferici sono di tipo nicotinico (tra di essi quelli delle placche neuromuscolari e del muscolo cardiaco), ma esistono anche (pochi) recettori nicotinici centrali nelle sinapsi gangliari, nelle cellule cromaffini e nel SNC; questi recettori sono tra loro molto diversi dal punto di vista farmacologico.
Il recettore nicotinico è un eteropentamero formato da due subunità alfa, una beta, una gamma e una delta (o epsilon). Esse formano una struttura regolare a forma di rosetta attraversata da un canale ionico.
A livello della placca neuromuscolare esso lascia passare principalmente Na+ (segue depolarizzazione con mobilitazione interna di Ca++ e contrazione); a livello centrale il recettore eteropentamerico (alfa-beta)  lascia passare Na+ e Ca++ in misura circa equivalente, mentre gli omomeri alfa7/8 fanno passare principalmente Ca++. Questa variabilità è molto importante per la possibilità che hanno i recettori centrali di essere attivati dal Ca++ indipendentemente dal potenziale di membrana.
I due siti di legame per l'Ach, gli agonisti e gli antagonisti competitivi si trovano sul versante esterno della subunità alfa.
Si conoscono nove isoforme di subunità alfa e quattro di beta. A livello della placca motrice troviamo alfa1 e beta1, sui neuroni tutte le altre. I recettori neuronali inoltre non sono provvisti di subunità gamma, delta e epsilon: sono dei pentameri alfa-beta in rapporto 2:3. In particolare i recettori gangliari sono prevalentemente alfa3/beta4 (o beta2), mentre nel SNC prevale la forma alfa4/beta2, accanto all'omopentamero alfa7 o alfa8.

Il principale agonista dei recettori nicotinici è la nicotina, impiegata per via transdermica nella terapia dell'Alzheimer, della sindrome di La Tourette e nella disassuefazione dal fumo. Altre molecole: dimetilpiperazinio, carbacolo, lobelina.
Gli antagonisti attivi sui recettori periferici vengono distinti in ganglioplegici (bloccano la trasmissione gangliare) e curarici (bloccano la giunzione neuromuscolare). In natura troviamo il veleno del cobra.
In terapia si utilizza il ganglioplegico trimetafano nelle gravi crisi ipertensive o per indurre un'ipotensione controllata in corso di interventi chirurgici.
Numerosi curari sono utilizzati come coadiuvanti dell'anestesia per ottenere il rilasciamento muscolare in corso di interventi chirurgici; essi provocano paralisi muscolare inibendo la responsività del recettore nicotinico all'Ach.
I curari competitivi si legano al recettore e impediscono all'Ach di dare origine al potenziale di placca: occorre occupare almeno il 90% dei siti e ridurre il potenziale di placca almeno del 70% per prevenire la genesi del potenziale d'azione. Il blocco può essere rimosso auentando la concentrazione di Ach nello spazio sinaptico (stimolazione tetanica, inibitori dell'acetilcolinesterasi). Farmaci: tubocurarina, pancuronio, atracurio.
I curari depolarizzanti attivano il recettore nicotinico e depolarizzano (comparsa di fascicolazioni), ma non essendo inattivati dall'acetilcolinesterasi inducono la desensitizzazione del recettore canale. L'aumento di Ach non rimuove il blocco, ma, favorendo la desensitizzazione, lo prolunga. Farmaci: succinilcolina, decametonio.

I recettori muscarinici sono di tipo metabotropo con la classica struttura a sette domini transmembrana. Sono presenti su tutti gli organi innervati dal parasimpatico e ne mediano le azioni, nei gangli simpatici (eccitazione lenta) e nel SNC dove sono più numerosi dei nicotinici.
Sono stimolati dalla muscarina e bloccati, ad esempio, dall'atropina, il farmaco estratto dalla pianta di belladonna. L'atropina, inibendo i recettori muscarinici, genera, tra l'altro, dilatazione della pupilla. Tale caratteristica ha avuto grande fortuna dal punto di vista estetico in numerose culture europee dei secoli passati. Oggi, Ach è spesso utilizzata in interventi per cataratta perché in grado di provocare rapido restringimento della pupilla, mentre l'atropina qualora si necessiti di una pupilla più dilatata. ACh, in particolare, viene somministrata per via interoculare, dal momento che la AChE presente presso la cornea la degraderebbe prima di indurre l'effetto desiderato.
Cinque geni codificano per cinque diverse isoforme (M1-M5) del recettore muscarinico.
M1, M3 ed M5 stimolano la fosfolipasi C, quindi la loro attivazione comporta l'aumento di diacilglicerolo e inositolo trifosfato; M2 ed M4 inibiscono l'adenilato ciclasi.
Gli M1 sono sempre stati considerati i muscarinici presenti a livello neuronale, ma sono stati trovati anche a livello delle cellule parietali gastriche e sono coinvolti nella produzione di HCl. Da qui il loro impiego nella terapia dell' ulcera.
I recettori M2 hanno azione prevalentemente cardiaca e infatti mediano l'azione del vago a livello del nodo del seno. Quando sono stimolati determinano bradicardia sinusale mediante l'apertura del canale ionico che è permeabile al K+.
I recettori M3 sono presenti a livello centrale e nelle ghiandole salivari. La loro stimolazione determina produzione di saliva.

I recettori muscarinici hanno agonisti di scarso impiego farmaceutico. Di origine naturale troviamo: la muscarina, alcaloide tossico estratto dal fungo Amanita muscaria; l'arecolina, estratta dalla noce di betel e usata a scopo voluttuario da alcune popolazioni asiatiche; la pilocarpina estratta dal Pilocarpus Jaborandi usata come miotico e per stimolare la salivazione. Di origine sintetica abbiamo l'oxotremorina e gli esteri della colina: il carbacolo, usato come miotico e nel glaucoma; la metacolina, somministrata in alcune tachicardie e come vasodilatatore nelle vasculopatie periferiche; il betanecolo usato nella ritenzione urinaria perchè aumenta la contrattilità del muscolo  e nell'ileo paralitico.
Gli antagonisti sono molti e di largo impiego, chiamati anche parasimpaticolitici perchè aboliscono gli effetti determinati dal parasimpatico mediante una competizione reversibile per il sito di legame dell'Ach.
I due composti principali sono l'atropina, alcaloide estratto dall'Atropa belladonna, e la scopolamina estratta dalla Scopolia carniolica e altre piante con azioni simili ma più intense. Esistono composti più attivi a livello centrale (amine terziarie) e altri che non superano la barriera emato-encefalica (amine quaternarie), utili se si desidera evocare solo effetti periferici.
Gli anticolinergici attivi a livello centrale (benzatropina, triesifenidile, prociclidina, orfenadrina) sono comunemente utilizzati nel trattamento del morbo di Parkinson e del parkinsonismo da farmaci. Esistono derivati sintetici di queste sostanze che non possono passare la barriera ematoencefalica ed esercitano la loro azione a livello esclusivamente periferico.
In oftalmologia si usano atropina, omatropina e ciclopentolato come midriatici e cicloplegici. In gastroenterologia si usano parasimpaticolitici per ridurre la motilità intestinale e la secrezione gastrica (pirenzepina). Sono inoltre indicati nelle coliche intestinali, biliari, renali e vescicali. L'azione di blocco della secrezione è utile per il controllo dell'iperidrosi, ma provoca secchezza delle fauci, effetto collaterale inevitabile di tutti questi farmaci. In cardiologia controllano le bradicardie sinusali e prevengono l'arresto cardiaco.
L'atropina trova largo impiego nelle intossicazioni da digitalici e da inibitori della colinesterasi per ridurre la bradicardia. In anestesiologia si usano per controllare le secrezioni e i riflessi vagali e per potenziare l'effetto neurodeprimente degli anestetici. La scopolamina per via transdermica è indicata per le cinetosi. L'ipratropio bromuro è utile come broncodilatatore per via inalatoria nell'asma bronchiale.