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Attualmente sto inserendo farmacologia.
Nel 1975 furono isolati dal cervello i due pentapeptidi Met-encefalina e Leu-encefalina, con proprietà farmacologiche analoghe a quelle della morfina. Succesivamente la famiglia dei peptidi oppioidi si è estesa a comprendere tre classi di polipeptidi codificati da tre geni distinti.
La pre-pro-encefalina produce le due encefaline, dalla pre-pro-dinorfina si ottengono le dinorfine A e B e le neo-endorfine, mentre da un frammento della pro-opio-melano-cortina (POMC) si ottiene la beta-endorfina. Nessuno di questi ha spiccata attività verso i recettori mu, come invece la morfina e gli ultimi due peptidi identificati: le endomorfine 1 e 2 che sembrano essere i veri agonisti endogeni dei recettori mu.
La produzione di questi peptidi è di gran lunga diminuita in seguito a somministrazione cronica di morfina. Ciò è probabilmente implicato nei meccanismi di dipendenza e tolleranza.
Il prototipo degli oppiacei sia per la struttura chimica sia per lo spettro di attività è la morfina, sostanza naturale ottenuta dall’oppio con spiccate proprietà analgesiche.
Purtroppo, all'attività analgesica sono sempre associati una serie di effetti collaterali indesiderati di variabile entità e molto pericolosi dal punto di vista fisiologico e psichico.
Il quadro terapeutico e tossicologico è quello tipico di agonisti su tutti i recettori oppiodi (agonista puro con stimolazione prevalente dei recettori mu).
Gli effetti tossici più importanti sono:
- forte depressione respiratoria (recettore mu2), responsabile della tossicità acuta e della morte nei casi di sovradosaggio. L'effetto è usato terapeuticamente nell'edema polmonare acuto.
- diminuita motilità intestinale (recettori mu2, kappa), dovuta ad un effetto diretto e in parte all’effetto periferico parasimpaticolitico, che porta a costipazione.
- diuresi (recettore kappa1)
- sedazione (recettore mu e kappa)
- euforia: l'assunzione di morfina a dosi moderate provoca una caratteristica modificazione dello stato dell'umore. Viene raggiunto uno stato di euforia nel quale diminuisce il senso della paura ed aumenta coscienza e senso di benessere. Le attività psichiche della morfina durano più a lungo rispetto a quelle analgesiche. Questi fattori portano all'abuso e alla dipendenza psichica, cioè all'irrefrenabile impulso ad assumere la droga (fame di morfina).
- aumento assunzione cibo (fame tossica, recettori mu, kappa e delta)
- aumento produzione PRL e GH (recettori mu1,2 e delta)
- miosi, immunosoppressione, alterazioni del sistema endocrino, del comportamento e dell'affettività, acinesia, catalessi (da cui i termini narcotico e stupefacente) sono altri effetti secondari meno gravi ma non trascurabili.
- tolleranza che si instaura in maggior misura rispetto alla componente analgesica ed euforica. La quantità di farmaco necessaria per ottenere l'effetto desiderato si avvicina sempre di più alla dose letale. Questo significa che diminuisce l'indice terapeutico. La tolleranza unita all’abuso porta rapidamente a dipendenza fisica.
- dipendenza fisica: si manifesta attraverso violenti sintomi dovuti alla mancanza di somministrazione della droga (crisi di astinenza). Interviene dopo 6 12 ore dalla assunzione di droga con gravi sintomi psichici e vegetativi quali depressione, debolezza, vomito, insufficienza circolatoria, ipersensibilità agli stimoli dolorosi e sensoriali. La crisi d'astinenza ha caratteristiche diverse a seconda della sostanza in esame. Nel caso della morfina può durare 2-3 giorni e provocare una riduzione del sonno, ridotta assunzione di cibo, calo ponderale etc. Si somministra il metadone perchè ha un'emivita più lunga e viene assunto per os, interrompendo il rituale del tossicodipendente. Le sostanze d'abuso per essere tali devono avere un rinforzo positivo, essere cioè considerate piacevoli andando ad agire sui circuiti neuronali di reward (aumento di dopamina nella via meso-limbo-corticale). Mentre la morfina da un rinforzo positivo, gli agonisti kappa endogeni ed esogeni sono anzi avversivi e determinano disforia con sbalzi dell'umore.
L'analgesia viene mediata attraverso l'interazione con recettori mu (1,2,3), delta (1,2), kappa (dinorfine) ed epsilon (beta-endorfine) sia a livello delle corna posteriori del midollo spinale (recettori mu1, delta1,2, kappa), sia a livello sovraspinale (centri troncoencefalici e gangli della base, recettori mu2, delta1, kappa).
Tutti i recettori per gli oppioidi sono metabotropi a 7 domini transmembrana associati a proteine G. I recettori mu e delta sono associati a proteine G(i) che inibiscono l'adenilato ciclasi e le correnti in ingresso di Ca++, mentre i recettori kappa determinano iperpolarizzazione della membrana per aumento della permeabilità al K+ (meccanismo sconosciuto). Anche mu e delta possono essere iperpolarizzanti.
Ligandi esogeni.
Recettori mu:
Agonista: morfina, metadone, fentonil, demorfina.
Agonista non selettivo: levorfanolo, etorfina + altri agonisti parziali
Antagonista selettivo: CTOP
Antagonista non selettivo: naloxone, naltrexone, beta-funaltrexamina
Recettori kappa:
Agonista: morfina, metadone, fentonil, demorfina.
Agonista non selettivo: EKC
Antagonista selettivo: nor-binaltorfina
Antagonista non selettivo: naloxone, naltrexone, beta-funaltrexamina
Recettori delta:
Agonista: DIDPE, DSLET
Agonista non selettivo
Antagonista selettivo: naltrindolo
Antagonista non selettivo: naloxone, naltrexone
Un analgesico ideale è rappresentato da un composto che non possieda le tipiche azioni collaterali indesiderate della morfina e che soprattutto non presenti alcun potenziale di abuso e di tolleranza pur mantenendone l'attività analgesica.
Si era pensato di usare a questo scopo gli agonisti parziali che, non avendo effetto pieno sui recettori, ne stimolano meno anche i meccanismi di desensitizzazione e down-regulation, ma si è visto che questi composti hanno minore potere analgesico a fronte di una certa dipendenza. Pertanto possono essere usati in sostituzione della morfina prima di passare agli agonisti pieni.
La somministrazione di un antagonista impedisce sia la tolleranza che la dipendenza e in un soggetto dipendente mette in evidenza la sindrome astinenziale se somministrato contemporaneamente all'agonista.
Gli agonisti mu e delta hanno azione analgesica.
Gli agonisti kappa hanno azione proalgesica o analgesica a seconda della molecola, della via di somministrazione, del tipo di algesia e delle modalita' di trattamento.
L'antagonismo mu-kappa si spiega con la diversa distribuzione dei recettori: i mu si trovano sulle cellule secondarie del nucleo del rafe magno, la cui attivazione aumenta la percezione del dolore e determina il rilascio di GABA che va ad agire sulle cellule primarie, inibendole; i kappa sono situati sulle cellule primarie che quando sono attivate riducono la percezione del dolore innalzandone la soglia.
Gli agonisti mu inibiscono la cellula secondaria innalzando la soglia del dolore; inoltre bloccano la produzione di GABA con disinibizione della cellula primaria e potenziamento dell'effetto analgesico.
Gli agonisti kappa, inibendo direttamente la cellula primaria, hanno l'effetto opposto.
La pre-pro-encefalina produce le due encefaline, dalla pre-pro-dinorfina si ottengono le dinorfine A e B e le neo-endorfine, mentre da un frammento della pro-opio-melano-cortina (POMC) si ottiene la beta-endorfina. Nessuno di questi ha spiccata attività verso i recettori mu, come invece la morfina e gli ultimi due peptidi identificati: le endomorfine 1 e 2 che sembrano essere i veri agonisti endogeni dei recettori mu.
La produzione di questi peptidi è di gran lunga diminuita in seguito a somministrazione cronica di morfina. Ciò è probabilmente implicato nei meccanismi di dipendenza e tolleranza.
Il prototipo degli oppiacei sia per la struttura chimica sia per lo spettro di attività è la morfina, sostanza naturale ottenuta dall’oppio con spiccate proprietà analgesiche.
Purtroppo, all'attività analgesica sono sempre associati una serie di effetti collaterali indesiderati di variabile entità e molto pericolosi dal punto di vista fisiologico e psichico.
Il quadro terapeutico e tossicologico è quello tipico di agonisti su tutti i recettori oppiodi (agonista puro con stimolazione prevalente dei recettori mu).
Gli effetti tossici più importanti sono:
- forte depressione respiratoria (recettore mu2), responsabile della tossicità acuta e della morte nei casi di sovradosaggio. L'effetto è usato terapeuticamente nell'edema polmonare acuto.
- diminuita motilità intestinale (recettori mu2, kappa), dovuta ad un effetto diretto e in parte all’effetto periferico parasimpaticolitico, che porta a costipazione.
- diuresi (recettore kappa1)
- sedazione (recettore mu e kappa)
- euforia: l'assunzione di morfina a dosi moderate provoca una caratteristica modificazione dello stato dell'umore. Viene raggiunto uno stato di euforia nel quale diminuisce il senso della paura ed aumenta coscienza e senso di benessere. Le attività psichiche della morfina durano più a lungo rispetto a quelle analgesiche. Questi fattori portano all'abuso e alla dipendenza psichica, cioè all'irrefrenabile impulso ad assumere la droga (fame di morfina).
- aumento assunzione cibo (fame tossica, recettori mu, kappa e delta)
- aumento produzione PRL e GH (recettori mu1,2 e delta)
- miosi, immunosoppressione, alterazioni del sistema endocrino, del comportamento e dell'affettività, acinesia, catalessi (da cui i termini narcotico e stupefacente) sono altri effetti secondari meno gravi ma non trascurabili.
- tolleranza che si instaura in maggior misura rispetto alla componente analgesica ed euforica. La quantità di farmaco necessaria per ottenere l'effetto desiderato si avvicina sempre di più alla dose letale. Questo significa che diminuisce l'indice terapeutico. La tolleranza unita all’abuso porta rapidamente a dipendenza fisica.
- dipendenza fisica: si manifesta attraverso violenti sintomi dovuti alla mancanza di somministrazione della droga (crisi di astinenza). Interviene dopo 6 12 ore dalla assunzione di droga con gravi sintomi psichici e vegetativi quali depressione, debolezza, vomito, insufficienza circolatoria, ipersensibilità agli stimoli dolorosi e sensoriali. La crisi d'astinenza ha caratteristiche diverse a seconda della sostanza in esame. Nel caso della morfina può durare 2-3 giorni e provocare una riduzione del sonno, ridotta assunzione di cibo, calo ponderale etc. Si somministra il metadone perchè ha un'emivita più lunga e viene assunto per os, interrompendo il rituale del tossicodipendente. Le sostanze d'abuso per essere tali devono avere un rinforzo positivo, essere cioè considerate piacevoli andando ad agire sui circuiti neuronali di reward (aumento di dopamina nella via meso-limbo-corticale). Mentre la morfina da un rinforzo positivo, gli agonisti kappa endogeni ed esogeni sono anzi avversivi e determinano disforia con sbalzi dell'umore.
L'analgesia viene mediata attraverso l'interazione con recettori mu (1,2,3), delta (1,2), kappa (dinorfine) ed epsilon (beta-endorfine) sia a livello delle corna posteriori del midollo spinale (recettori mu1, delta1,2, kappa), sia a livello sovraspinale (centri troncoencefalici e gangli della base, recettori mu2, delta1, kappa).
Tutti i recettori per gli oppioidi sono metabotropi a 7 domini transmembrana associati a proteine G. I recettori mu e delta sono associati a proteine G(i) che inibiscono l'adenilato ciclasi e le correnti in ingresso di Ca++, mentre i recettori kappa determinano iperpolarizzazione della membrana per aumento della permeabilità al K+ (meccanismo sconosciuto). Anche mu e delta possono essere iperpolarizzanti.
Ligandi esogeni.
Recettori mu:
Agonista: morfina, metadone, fentonil, demorfina.
Agonista non selettivo: levorfanolo, etorfina + altri agonisti parziali
Antagonista selettivo: CTOP
Antagonista non selettivo: naloxone, naltrexone, beta-funaltrexamina
Recettori kappa:
Agonista: morfina, metadone, fentonil, demorfina.
Agonista non selettivo: EKC
Antagonista selettivo: nor-binaltorfina
Antagonista non selettivo: naloxone, naltrexone, beta-funaltrexamina
Recettori delta:
Agonista: DIDPE, DSLET
Agonista non selettivo
Antagonista selettivo: naltrindolo
Antagonista non selettivo: naloxone, naltrexone
Un analgesico ideale è rappresentato da un composto che non possieda le tipiche azioni collaterali indesiderate della morfina e che soprattutto non presenti alcun potenziale di abuso e di tolleranza pur mantenendone l'attività analgesica.
Si era pensato di usare a questo scopo gli agonisti parziali che, non avendo effetto pieno sui recettori, ne stimolano meno anche i meccanismi di desensitizzazione e down-regulation, ma si è visto che questi composti hanno minore potere analgesico a fronte di una certa dipendenza. Pertanto possono essere usati in sostituzione della morfina prima di passare agli agonisti pieni.
La somministrazione di un antagonista impedisce sia la tolleranza che la dipendenza e in un soggetto dipendente mette in evidenza la sindrome astinenziale se somministrato contemporaneamente all'agonista.
Gli agonisti mu e delta hanno azione analgesica.
Gli agonisti kappa hanno azione proalgesica o analgesica a seconda della molecola, della via di somministrazione, del tipo di algesia e delle modalita' di trattamento.
L'antagonismo mu-kappa si spiega con la diversa distribuzione dei recettori: i mu si trovano sulle cellule secondarie del nucleo del rafe magno, la cui attivazione aumenta la percezione del dolore e determina il rilascio di GABA che va ad agire sulle cellule primarie, inibendole; i kappa sono situati sulle cellule primarie che quando sono attivate riducono la percezione del dolore innalzandone la soglia.
Gli agonisti mu inibiscono la cellula secondaria innalzando la soglia del dolore; inoltre bloccano la produzione di GABA con disinibizione della cellula primaria e potenziamento dell'effetto analgesico.
Gli agonisti kappa, inibendo direttamente la cellula primaria, hanno l'effetto opposto.
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